La phagothérapie utilise des virus naturellement présents dans l’environnement pour cibler et éliminer les bactéries responsables d’infections graves, en complément des antibiotiques. Aux Hospices Civils de Lyon (HCL), le traitement du 100ᵉ patient marque un tournant pour cette approche en France, fruit de plusieurs années d’engagement scientifique et clinique.
Le retour des bactériophages
La phagothérapie repose sur l’utilisation de virus naturels, appelés bactériophages, capables d’infecter de manière spécifique certaines bactéries. Contrairement aux phages lysogéniques, qui intègrent leur génome à celui de la bactérie et peuvent lui conférer des avantages (virulence accrue ou résistance aux antibiotiques), les phages virulents (ou lytiques) se répliquent au sein de la bactérie jusqu’à provoquer sa destruction, pouvant ainsi éliminer l’infection bactérienne.
Développée initialement en France dans les années 1920-1930, avant l’avènement des antibiotiques, la phagothérapie a connu un premier essor en Géorgie. Elle disparait en France dans les années 1970. Son regain d’intérêt récent s’explique par l’augmentation préoccupante de la résistance aux antibiotiques.
L’un des principaux freins à son développement a longtemps été la qualité pharmaceutique des phages produits, les rendant non injectables en raison de la présence de débris bactériens (dont des pyrogènes). Une entreprise française a depuis joué un rôle pionnier en développant un procédé industriel de purification permettant d’obtenir des phages de qualité pharmaceutique, utilisable en clinique. C’est sur la base de ces phages purifiés que des traitements dans un cadre compassionnel ont pu être mis en place aux Hospices Civils de Lyon (HCL), notamment pour des infections articulaires complexes, sous la supervision de l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
"Thomas Briot, pharmacien hospitalier, préparant à la Pharmacie à Usage
Intérieure (PUI) de l’Hôpital de la Croix-Rousse (HCL) une seringue
contenant un « cocktail » composé des phages PP1450 et PP1792 de la
société Française PHAGENIX avant une administration extemporanée sous
échographie dans un cadre de prescription compassionnelle chez une
patiente présentant une infection complexe à P. aeruginosa"
©Auteur Tristan Ferry
Programme « PHAGEinLYON Clinic »
Financé depuis 2022 par la Fondation HCL, le programme « PHAGEinLYON Clinic » est un véritable « Phage HUB », qui vise à faire le lien entre les producteurs de bactériophages de qualité pharmaceutique et les patients susceptibles de bénéficier de cette approche thérapeutique. Il s’appuie sur un processus d’évaluation rigoureux, structuré autour de réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) qui garantissent une prise de décision adaptée à la complexité de chaque situation clinique (indication de phagothérapie et modalité d’administration), dans le cadre du soin courant.
Deux niveaux de RCP sont mis en place :
1- Le premier niveau vise à valider l’indication de la phagothérapie, en particulier pour les infections ostéo-articulaires. Il s’agit d’une mission nationale confiée par le ministère de la santé au Pr. Tristan Ferry, coordinateur du Centre de Référence des Infections Ostéoarticulaires complexes (CRIOAc) de Lyon. Il réunit des experts en maladies infectieuses, chirurgie orthopédique, chirurgie plastique et microbiologie. Chaque dossier est analysé afin d’évaluer les options thérapeutiques conventionnelles encore possibles, ainsi que le risque de persistance ou de rechute de l’infection.
2- Le second niveau intervient une fois l’indication validée. Il réunit des experts en maladies infectieuses, microbiologie, et pharmacie. A ce niveau, la souche bactérienne du patient est envoyée au producteur de phage pressenti qui évalue lui-même la capacité des phages à infecter la bactérie du patient. Le ou les bactériophage(s) le(s) plus pertinent(s) sont sélectionnés et un protocole d’administration adapté à la situation clinique du patient est définit. Cette RCP Phagothérapie « PHAGEinLYON Clinic » peut également être mobilisée pour d’autres types d’infections, notamment pulmonaires ou cardiaques, illustrant la polyvalence du dispositif, toute décision étant collégiale.
Une mobilisation multidisciplinaire d’envergure
Le succès du programme « PHAGEinLYON Clinic » repose sur une organisation logistique exigeante et sur la mobilisation de nombreux acteurs clés. Parmi eux :
- Le service de Maladies infectieuses des HCL au sein duquel plusieurs infectiologues ont pu acquérir une expérience considérable en phagothérapie, avec des administrations en hôpital de jour ou en hospitalisation conventionnelle, dans un service de pointe ;
- Le CRIOAc Lyon (https://www.crioac-lyon.fr) : l’ensemble des chirurgien-ne-s du centre participe activement aux RCPs sur le site de la Croix-Rousse, et toutes les situations cliniques sont discutées entre infectiologues, chirurgiens et microbiologistes référents, en apportant une expertise collégiale essentielle à la prise de décision. De nombreux radiologues sont également impliqués pour administrer également les phages en radiologie interventionnelle, si nécessaire.
- Les pharmaciens hospitaliers : ils jouent un rôle central dans la mise en œuvre des traitements, en assurant la commande des bactériophages, la gestion des demandes d’importation auprès de l’ANSM pour les phages produits à l’étranger, ainsi que la préparation des cocktails de phages administrés aux patients.
- Une chargée de projet : financée par la Fondation HCL et la Direction Générale de la Santé, elle pilote la gestion administrative du programme. Elle coordonne notamment les démarches réglementaires et logistiques, permettant aux équipes médicales et pharmaceutiques de se concentrer sur leur cœur de métier.
- Les producteurs de phages de qualité pharmaceutiques et l’ANSM : Plusieurs phages purifiés par des industriels ou des structures militaires, ciblant notamment Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa ont été jusqu’alors utilisés en France, sous la supervision de l’ANSM. L’ANSM garde un rôle majeur dans l’évaluation de la qualité des phages utilisés, et a d’ailleurs délivré des Autorisations d’Accès Compassionnels pour certains de ces phages, qui sont désormais priorisés.
- La Direction Générale de la Santé (DGS) : elle a confié une mission nationale au CRIOAc Lyon visant à centraliser les expertises dans le domaine des infections ostéo-articulaires, facilitant ainsi le partage et la diffusion des connaissances issues du programme à l’échelle nationale.
Un cap décisif franchi !
Depuis son lancement, le programme « PHAGEinLYON Clinic » s’est progressivement structuré pour devenir une référence en matière de phagothérapie. Dès 2023, la publication des premiers résultats cliniques, issus des premiers patients traités l’année précédente, a posé les bases scientifiques du programme et renforcé sa crédibilité.
Dans le même temps, l’accès aux bactériophages s’est organisé autour des dispositifs d’accès compassionnel (AAC), encadrés par la réforme de la sécurité sociale, avec l’ANSM comme acteur central. L’autorisation accordée pour l’utilisation des phages ciblant Staph aureus développés par la société Française PHAGENIX a marqué une avancée décisive. Elle atteste de la qualité des produits, valide les démarches cliniques en cours et soutient de manière déterminante l’accès à ce traitement innovant.
Porté par cette dynamique, le programme « PHAGEinLYON Clinic » franchit en 2026 une étape symbolique majeure : le traitement du 100ᵉ patient aux HCL, avec un taux de réponse favorable d’environ 70% – un résultat particulièrement encourageant. Ce cap témoigne des progrès accomplis et positionne la France parmi les pays les plus avancés en matière d’expérience clinique en phagothérapie.
L’expérience acquise dans ce cadre compassionnel constitue aujourd’hui un socle essentiel pour définir les protocoles des futurs essais cliniques. En effet, bien que les observations soient prometteuses et largement soutenues par les retours des patient-e-s, la validation scientifique de la phagothérapie repose encore sur la mise en place d’essais comparatifs, randomisés, en double aveugle, contre un placebo. Les différents schémas thérapeutiques mis en place grâce au programme « PHAGEinLYON Clinic » ont été évalués dans premier essai thérapeutique dans les infections de prothèse, et vont être évalués dans deux grands autres essais à venir (Essai Gloria avec les phages de PHAGENIX ; essai PHAGE4DAIR avec les phages de la Société QEEN du Canada).
"Equipe de chirurgie orthopédique du Pr. S. Lustig à l’Hôpital de la
Croix-Rousse (GHN) réalisant une chirurgie conservatrice pour une
infections complexe sur prothèse de genou avec administration
peropératoire d’un « cocktail » comprenant les phages PP1493 et PP1815
produits par la société PHAGENIX, dans le cadre d’une Autorisation
d’Accès Compassionnelle délivrée par l’ANSM suite à la RCP « PHAGEinLYON
Clinic"
©Auteur Tristan Ferry
Les prochains défis de la phagothérapie
L’avenir de la phagothérapie se construit désormais autour d’un enjeu clé : la pérennisation des traitements compassionnels, et le financement d’essais cliniques indispensables à sa validation scientifique. Plusieurs programmes Hospitaliers de Recherche Clinique (PHRC) dédiés aux infections pulmonaires et au pied diabétique vont débuter, et des essais, portés par des industriels ou financés par la Commission Européenne vont être mis en place prochainement.
En parallèle, le développement de la phagothérapie implique un approfondissement des connaissances scientifiques, en particulier sur la pharmacocinétique des phages après leur administration, ainsi que sur l’interaction entre les phages et le système immunitaire. La réponse de l’hôte, notamment la production d’anticorps, peut en effet influencer l’efficacité du traitement et varier selon les modalités d’administration. Dans ce contexte, plusieurs projets menés au sein de « PHAGEinLYON Clinic » visent à mieux comprendre ces mécanismes et à caractériser les réponses immunitaires des patients traités, dans le but d’optimiser les stratégies thérapeutiques.
Enfin, au-delà de ces avancées cliniques et de recherche, l’enjeu est également organisationnel et sociétal, avec l’idée de capitaliser sur l’expérience acquise aux HCL pour favoriser un accès plus équitable à la phagothérapie à l’échelle nationale. Cet objectif passe par la création de centre(s) de référence en Phagothérapie dans les suites du programme « PHAGEinLYON Clinic » et de la mission confiée par la DGS à l’équipe Lyonnaise, sur le modèle des structures existantes pour les infections ostéoarticulaires complexes. Ce type de centre labellisé pourrait être en capacité d’accompagner n’importe quelle équipe sur le territoire prenant en charge un ou une patiente avec indication de phagothérapie. Ce genre de structuration serait unique en Europe, pertinente, et pourrait être une réponse adaptée pour faire face à la problématique grandissante de l’antibiorésistance.
Pour en savoir plus :
Tristan Ferry
tristan.ferry@univ-lyon1.fr
https://fondationhcl.fr/projets/projet-phageinlyon-contre-la-rsistance-aux-antibiotiques-des-virus-mangeurs-de-bactries/
J S. Lopes
© La Gazette du Laboratoire
